小北读财报：研发一款1类原创新药，到底有多难？
当本月初国家药审中心发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》之后，我其实最关注的是创新药企业，而非医药CXO产业，虽然二者的联系非常密切，但对于一款药物来说，不论对照试验选择阳性药、安慰剂还是最佳支持治疗（Best Support Care，BSC），医药企业都需要进行研发投入；
且药物有效性的判断往往经临床试验后才能得出结论，而药物一旦进入临床试验阶段，研发外包的订单就已经在CRO企业手中了。
因而，这种压力最终还是落在了创新药注册申请企业身上，对照试验的标准均提到了“患者最佳用药”这一水准，即无论me-too类药物（跟踪模仿）还是me-better类药物的对照试验都要符合这一标准。
不得不说，这项政策的推动无疑会使创新药企业重新审视自己的研发管线，这其中，还未上市的相当一部分的me-too类药物甚至me-better药物，可能都将面临新一轮的研发。
一、研发一款创新药到底有多难？
本来以为未来5-10年我国能实现me-too药物对进口原研药的国产替代，看来现在有可能泡汤了，因为我国有望直接实现best-in-class/first-in-class的局面，创新药的市场格局将面临一片蓝海。
但在这之前，为了研发成功一款创新药，创新药企业恐怕要付出更大的努力了。
研发投入是医药行业迈向创新的先行指标，近年来，A股制药企业研发投入呈明显上升趋势，2010-2019年近十年间，企业研发总投入由不到百亿元，增长至529亿元，呈现出加速增长趋势。
但事实上，A股上市企业研发投入占营业收入比超过15%或者说10%的企业屈指可数，我们一般认为，由于研发和注册周期的存在，制药企业的投入需要在5-10年才会迎来收获期，而如果一家企业的研发投入相对较少的话那就另当别论了。
截至2020年A股研发投入占比超过10%的企业大约有20%，超过15%的企业仅有10%。
其中，以恒瑞医药为例，它是一个研发投入周期较长，且过去研发投入占比均较高的企业之一，但通过它目前已上市的创新药研发管线就可以知道创新成果的来之不易。
恒瑞医药的最早期的创新药研发便是以简单me-too策略为起步，典型的例子是艾瑞昔布（2011年获批上市）；
事实上，第二个创新药阿帕替尼也是me-too药物，但公司根据国内的流行病学以及治疗手段情况，在关键适应症选择和临床方案设计实现了较大的差异化，成为全球第一个获批的胃癌小分子靶向治疗药物。
因此也可以说，把me-too类药物放在当下抗肿瘤药临床研发最新指导原则下也是有可能上市的。不过像上市的卡瑞利珠单抗，作为fast-follow药物可能就需要再等几年了。
现如今，从已上市的艾瑞昔布、阿帕替尼到吡咯替尼、卡瑞利珠单抗等，再到临床阶段免疫治疗领域处于全球前沿的SHR1501、SHR1701等项目，恒瑞已经走出了一条从me-too到fast-follow再到原创型新药的发展道路。
二、临床研发“头对头”正面挑战不可避免
之所以说一款创新药研发难这个问题，其实就是为了强调我国的创新药行业本来就是一个需要努力才能成功的赛道；
而现在新的政策一发布，往后的日子最难的还是药企。
就目前我国创新药行业的景气度情况来说，如果钱到位了应该没什么大的问题，难的是很多投资者已经不给没有临床价值的药或企业投资了；
以公开市场为典型，科创板对于创新的接纳程度还不够，目前还未有未盈利生物医药公司登陆科创板，因硬性标准很多医药企业不得不选择港股或美股上市。
所以无论是对医药企业、创新药企业还是CRO、CDMO企业来说，整个行业的竞争都会越来越激烈，这是个大浪淘沙的过程。
本着未来我国一定会坚定走创新这条路，我们认为从临床试验的角度，“头对头”的直面挑战无法回避，即要想证明“更优”，已经不能单纯拿出使用安慰剂作为对照的试验数据。
以百济神州的BTK抑制剂泽布替尼为例，今年4月份，这款药在对比伊布替尼用于治疗成年复发或难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的头对头全球3期临床试验中期分析取得了积极结果。
其中，伊布替尼作为全球首个BTK抑制剂，由美国Pharmacyclics（艾伯维的子公司）和美国强生共同研发，2013年在美国获批，2020年更是创下全球销售额94.42亿美元的成绩。
所以在此基础上，我想说的是我们的创新药仍然是有希望的，但如果想要撼动已上市药的“霸主地位”，便需要具备显著更优的药物性质和治疗效果，探索更多的适应症。希望和挑战并存。
三、总结一下
写到最后，想起来昨天有位朋友说了一句“要注意监管红利是不是被吃完了”，我想它这句话虽然有一定的道理，但并不是绝对的，有道理是因为以后创新药的研发难度确实加大了，而不对的方面是对于头部创新药企业和CXO企业来说，我认为还是有利的。今天这篇文章可能讲的有些晦涩，对当下的投资也没什么帮助，国产创新药顶尖梯队盈利企业屈指可数，但我也想去寻找我国真正有实力的创新药企业，并期待有一天能有更多的国产原研药，这样我们的未来就更加有希望吧。
